今天给大家分享的是发表在Frontiers in Microbiology杂志(IF:6.064)上的一篇综述文章“Immune mechanism of gut microbiota and its metabolites in the occurrence and development of cardiovascular diseases”，主要介绍了肠道菌群及其代谢产物在心血管疾病 （CVD）发生发展中的免疫机制，探讨了肠道-心脏轴功能障碍与CVD进展的关系，并列出了目前调节肠道微生物群治疗心血管疾病的有效方法。想要研究肠道菌群，尤其是想要研究心血管疾病和肠道菌群的关系的童鞋，这篇文章必须码住，慢慢看！

一 背景介绍

心血管疾病（CVDs）是导致人类非自然死亡的最危险的原因，主要包括冠心病、高血压和心力衰竭。近年来，世界范围内心血管疾病的患病率和死亡率都有所上升。2019年，心血管疾病导致620万30至70岁的人死亡。许多因素影响心血管疾病的发展，包括遗传、年龄、性别、饮食和生活方式。肠道微生物群及其代谢物对CVD有显著影响。肠道微生物群负责能量吸收、物质代谢和免疫反应，其基本生态特性的稳定性和弹性对人类内部环境有重要影响，肠道微生物群的组成和数量发生变化，其代谢物也随之发生变化，影响宿主的代谢、免疫反应和肠道屏障功能，这反映在与宿主的先天免疫系统和适应性免疫系统的相互作用中。在心血管疾病中，肠道微生物群和宿主免疫系统之间的关系不应该被忽视，本文综述了其免疫机制，并对这一过程进行了详细的探讨，希望找到一种专门调节心血管疾病肠道细菌的新治疗方法。

为了方便理解，小编将其分为4个章节分别进行叙述，如下为文章主要结构示意图：

二 心血管疾病和肠道微生物群

1.肠道微生物群的形成和发展人类肠道微生物群是一个巨大的生物群落，它因人而异，就像每个人体中独特的基因库一样，这些肠道菌群与人类共同进化。

肠道微生物群存在于新生儿期，并随时间动态变化；然而，在胎盘、羊水和胎粪中，一些研究人员也发现了一些细菌，如变形菌门、拟杆菌门和厚壁菌门。经阴道分娩婴儿的肠道微生物群在几周内会发生显著变化，部分微生物群被消除或取代，大部分微生物群从兼性厌氧细菌转变为严格的厌氧细菌，如双歧杆菌。在此之后，婴儿肠道微生物群的组成受到喂养方式、家庭环境、抗生素使用情况等因素的影响，7-12岁后，其将逐渐接近成人，此后保持相对稳定，为免疫系统的成熟和改善胃肠道黏膜屏障功能奠定了良好的基础。

老年人肠道拟杆菌等细菌丰度下降，肠道黏膜屏障功能下降，有益菌水平明显降低。然而，令人意外的是，长寿人群的肠道微生物群具有较多的拟杆菌门，并发挥有益的功能。拟杆菌参与胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs）的代谢，对动脉粥样硬化有保护作用。厚壁菌门(F)和拟杆菌(B)比值（F/B）的增加与SCFAs产量的减少相关，这增加了患心血管疾病 （CVD）的风险。肠道微生物群与心血管疾病的发生密切相关，不同CVD状态下肠道菌群的多样性也表现出细微的差异，产生不同的细菌代谢物，进而通过炎症和免疫机制调节心血管疾病。

2.冠状动脉粥样硬化肠道微生物群

动脉粥样硬化是冠心病的病理基础。与健康志愿者相比，在冠状动脉疾病（CAD）患者中，乳酸杆菌目增加，而拟杆菌门明显减少。肠道微生物群在动脉粥样硬化的发展中起着重要作用，动脉粥样硬化患者的肠道中有许多促炎微生物群，如杆菌、大肠杆菌、克雷伯氏菌、产气肠杆菌、链球菌和唾液乳杆菌，而只有少数发酵微生物群，如拟杆菌属、普氏菌和shahii另枝菌属（Alistipes shahii）。

动脉粥样硬化患者具有较高的柯林斯氏菌含量，其可激活中性粒细胞，促进炎症因子的释放，加重炎症反应。相比之下，这些患者肠道内参与发酵的微生物群较少，导致纤维发酵产生的短链脂肪酸减少，短链脂肪酸可以通过抗炎、免疫调节和增强胆固醇外排来减少斑块的形成，短链脂肪酸产生减少无疑促进了动脉粥样硬化的进展。此外，富含胆碱的饮食会使三甲胺氧化物（TMAO）水平增加，在肠道微生物的作用下，胆碱、磷脂酰胆碱和肉碱代谢生成三甲胺（TMA），在肝脏中转化为TMAO，血液中高水平的TMA是动脉粥样硬化的危险因素。

3.高血压和肠道微生物群

高血压是CVD发病和死亡的危险因素。根据16S核糖体RNA测序，高血压患者肠道菌群的丰富度发生变化，多样性降低，F/B比值增加。例如，克里斯滕森氏菌在高血压患者中更为丰富，并与收缩压呈负相关。舒张压的变化也可以改变克里斯滕森氏菌和Olsenella菌的丰度。肠道微生物群的紊乱也可能限制肠道中特定细菌产生维生素D，从而影响血压。此外，高血压与肠道微生物群中产生醋酸和丁酸的细菌的减少有关。动物实验表明，醋酸和丁酸通过G蛋白偶联受体影响肾素释放和血压调节来降低血压，而对血压正常的大鼠没有明显的降压作用。肠道微生物群与盐敏感性高血压密切相关，高盐饮食增加了厚壁菌门的肠道定植，增加了肠道和血管的炎症，从而导致血压的变化。在高血压患者中，厚壁菌门明显减少，拟杆菌数量的增加，表明厚壁菌门(F)和拟杆菌(B)比值与高血压之间存在相关性。

高血压增加肠道通透性可以通过多种机制来解释，如内皮损伤性炎症、肠黏膜灌注不足，因此，细菌成分，脂多糖（LPS），可以通过打破粘膜屏障轻松进入循环系统，刺激血管toll样受体（TLRs），导致低水平的慢性炎症和高血压加重。此外，肠道微生物群的变化可以激活交感神经系统，引起血压波动。高血压患者血浆TMAO水平与血压呈正相关，通过激活蛋白激酶r样内质网激酶（PERK）及其下游活性氧/钙调素依赖蛋白激酶II/磷脂酶Cβ3/Ca2+（CaMKII/PLCβ3/CaMKII）通路加重血管紧张素II诱导的血管收缩，这最终会影响血压。此外，肠道微生物群会产生影响钠吸收的激素和多肽，如胃泌素、糖皮质激素和胰高血糖素样多肽-1。钠（Na）在高血压的发病机制中起着重要的作用。基于这些，阻断肠道吸收钠正成为调节血压的一种新选择。

4.心力衰竭和肠道微生物群

心力衰竭患者心脏充血或射血能力受损，导致内脏血液灌注不足，肠内缺血性水肿，肠上皮细胞通透性增加，因此，肠道微生物群和细菌代谢物通过受损的屏障进入循环系统，引起局部和全身炎症反应；这是“肠漏”的经典理论。心力衰竭患者健康肠道微生物群的减少可能会促进致病菌的生长。在心力衰竭患者中，普氏粪杆菌减少和胃瘤球菌增加是基本特征，同时有多种致病菌和念珠菌的丰度增加，如弯曲杆菌、志贺氏菌、沙门氏菌、小肠结肠炎耶尔森氏菌。相比之下，影响丁酸产生的菌群相对降低，丁酸水平降低，肿瘤坏死因子-α（TNF-α）/干扰素-γ（IFN-γ）上调Claudin-2，诱导肠道免疫屏障破坏，进而导致内毒素LPS泄漏。心肌梗死患者的肠道微生物群也发生了显著变化，厚壁杆菌门丰度减少，拟杆菌门丰度增加。

三 肠道微生物群及其代谢物在CVD进展的免疫机制中的作用

免疫系统可分为先天性免疫系统和适应性免疫系统。先天性免疫包括物理屏障（如肠道黏膜）和化学屏障（如各种酶、抗菌蛋白和免疫细胞）。适应性免疫分为体液免疫和细胞免疫，分别主要由T细胞和B细胞介导，负责维持人体健康（图1）。

肠道微生物群的成分LPS及其代谢物如短链脂肪酸（SCFAs）、三甲胺N-氧化物（TMAO）、胆汁酸（BAs）和硫化氢（H2S），刺激先天免疫系统（树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞）和适应性免疫系统（B细胞和T细胞），从而引起宿主心血管系统相应的免疫反应。通过促进或抑制细胞因子和炎症因子的释放，产生一系列的病理改变，如动脉粥样硬化斑块的形成、血管舒缩功能障碍、心肌细胞缺血和坏死等，从而影响心血管疾病的发生和发展。

1.肠道微生物群和先天免疫系统之间的相互作用

• 物理屏障

肠道的先天性免疫是在肠道上皮细胞与肠道微生物及其代谢物直接接触的过程中产生的。肠上皮细胞有两个主要功能：分离和中介作用。肠上皮细胞之间的紧密连接作为一个强大的物理屏障，防止细菌入侵细胞，杯状细胞分泌大量黏性液体，形成巨大的粘蛋白聚合物，包含抗菌分子如IgA和防御素家族蛋白，黏液的分泌主要受宿主对肠道内微生物及其代谢物的感知的调节。Paneth细胞在小肠中的作用更为突出，因为它们含有抗菌肽（AMPs），在分离肠道细菌和上皮细胞中发挥着关键作用。AMPs是一种具有杀菌、抗炎和抗内毒素特性的先天性免疫效应物，它限制了病原体和上皮细胞之间的相互作用。AMPs的防御成分有α、β、θ三类，其中α-防御素主要预防致病菌感染。基质金属蛋白酶-7（MMP-7）对α-防御素的成熟至关重要，而缺乏MMP-7的缺陷小鼠对鼠伤寒沙门氏菌高度敏感。中介作用是指细胞微生物与宿主免疫细胞之间的信息传递。通过由肠道微生物刺激的模式识别受体（PRRs）对微生物的识别，保证了宿主和肠道微生物之间的平衡。受肠道微生物及其代谢的刺激，肠道上皮细胞激活PRRs诱导细胞因子的产生和保护性趋化免疫反应，诱导T细胞免疫反应，或将抗原呈递给淋巴组织中的抗原预备细胞，但实现对特定IgA和食物抗原的耐受。T细胞被激活，释放IL-17和IL-22，从而促进肠上皮细胞介导的AMPs的产生，并调节致病菌的过度生长。PRRs的不当激活可导致过度的免疫反应，导致炎症和自身免疫性疾病。这些物质的表达可以通过特定微生物的存在而增强。因此，肠道微生物群的组成是触发先天免疫反应的一个重要因素。

• 巨噬细胞

肠道内的驻留巨噬细胞来源于人类外周血单核细胞，并为宿主提供稳定和关键的先天免疫防御。成熟的巨噬细胞具有吞噬活性，表现为主要组织相容性复合体（MHC）II类分子的抗原呈递表达增加，通过淋巴循环呈递给T细胞，其吞噬活性也与形态变化有关，它们可以通过产生1.0μm的肠道细菌病原体，通过延伸到肠道单层的附属物来感知、捕获和杀死病原体，并在不破坏上皮屏障的情况下介导显著的促炎微环境。单核细胞浸润血浆粘膜，分化为“反应性”巨噬细胞，通过TLR-7产生炎症介质，同时诱导中性粒细胞募集。对于致病因素（如细菌、病毒和寄生虫），不同的巨噬细胞群可以在没有淋巴细胞的情况下调节CD4+ T细胞的免疫炎症反应，如Th1和Th2；即巨噬细胞可能启动和引导T细胞反应。这是动脉硬化早期脂质条纹形成的一种条件，黏膜肠道细菌和免疫系统之间的相互作用损害了心肌细胞，增加了心力衰竭的风险。

• 树状突细胞

肠道内的树突状细胞（DCs）是抗原呈递的重要介质，是先天免疫系统和获得性免疫系统之间的重要联系，具有很强的功能可塑性。树突状细胞的功能受到肠道环境中各种因素的影响。SCFAs可以促进经典DC2型的分化，同时增加肠上皮细胞中视黄醛脱氢酶（RALDH）的表达，促进成熟的调节性T（Treg）细胞，从而防止肠道对有害营养物质的炎症和病理性超敏反应。与巨噬细胞相比，肠道中的树突状细胞具有优越的T细胞刺激能力，既可以作为产生I型和III型干扰素（IFNs）的效应细胞，也可以作为优秀的抗原提呈细胞(APCs)；膳食盐是DCs细胞活化的重要因素，它诱导T细胞产生促高血压细胞因子IL-17和IFN-γ，导致盐敏感性高血压。此外，活化的树突状细胞可以从产生IFN的细胞转化为经典的APCs，刺激幼稚T细胞和适应性免疫反应。当外源性抗原被树突状细胞吸收时，该抗原分子与MHCII类结合，并与T细胞共刺激分子一起，启动淋巴结内的幼稚T细胞的肠道引流。这一过程可加剧内皮细胞炎症，导致动脉粥样硬化的进展。

• 中性粒细胞

中性粒细胞的非特异性防御对于维持体内稳态很重要；然而，它们的持续激活和聚集是炎症疾病的共同特征，中性粒细胞主要通过吞噬和脱颗粒有害细菌细胞来对抗感染，当激活时，它们释放中性粒细胞细胞外陷阱（NETs），这可能导致炎症加重、上皮损伤和血栓形成倾向增加，并可能参与动脉粥样硬化斑块的形成、动静脉血栓形成以及腹主动脉瘤的发生发展过程。当肠道屏障功能失效，细菌成分进入循环时，中性粒细胞会迅速被激活，并通过血小板协同机制诱导单核细胞募集发挥作用。此外，捕获病原体可以增强促炎细胞因子的释放和吞噬活性。肠道微生物群对中性粒细胞稳态有调节作用，促进单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）/IL-17驱动的血管免疫细胞浸润和炎症反应，促进血管紧张素ii诱导的血管功能障碍和高血压。特定的肠道微生物群诱导血清淀粉样蛋白的产生，从而促进Th-17的分化，并在调节中性粒细胞的发育和作用中发挥作用。活化的中性粒细胞在循环中持续存在，而中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）是一种容易获得的炎症生物标志物，它可能会增加不良心血管事件的风险。

2.肠道微生物群和适应性免疫系统之间的相互作用

• T细胞

适应性免疫，包括细胞免疫和体液免疫，是人体对各种病原体的特异性免疫，对外部抗原反应迅速而强烈。表达转录因子Foxp3的CD4+ Treg细胞在限制肠道炎症反应中发挥着关键作用，并在维持肠道内稳态中起着重要作用。肠道微生物和淀粉在发酵过程中产生的丁酸盐可以促进结肠中Treg细胞[如T辅助细胞17（Th17）、Th1和Th2]的产生。醋酸和丙酸通过激活GPR43，诱导和调节Treg细胞分化，进而促进结肠内Treg细胞积累，通过释放IL-10和转化生长因子β（TGF-β），进而防止过度的炎症反应。管腔内SCFAs的浓度与Treg的数量呈正相关。丁酸和丙酸可以通过影响树突状细胞前体的特定转录因子来阻断树突状细胞的产生，但不影响粒细胞的产生。因此，肠道微生物群的代谢物链在维持肠道免疫稳态中起着重要的抗炎作用。胆汁酸是一种胆固醇衍生的分子，通过结肠微生物的作用转化为次级胆汁酸代谢物3-氧石胆酸（3-oxoLCA），控制Th17细胞的分化，减少免疫刺激。由此可见，类固醇在肠道微生物群的作用下产生的代谢物有助于肠道的免疫平衡。

• B细胞

B细胞，包括T细胞依赖B细胞和非T细胞依赖性B细胞，构成了肠道适应性免疫的另一部分。T细胞依赖性B细胞主要通过产生IgA等抗体来保护宿主免受微生物入侵，其他抗体包括IgM和IgG主要由T细胞非依赖性B细胞产生。微生物抗原主要通过B细胞受体、TLR等途径激活B细胞，而SCFAs等微生物代谢物可直接激活B细胞，进而分化为可分泌抗体的浆细胞。肠道菌群对IgA的产生有显著的刺激作用。例如，肠道中的脆性杆菌与IgA的产生呈正相关。在某些情况下，它也可能对内稳态产生相反的影响。肠道微生物通过激活TLR促进B细胞产生抗体，从而促进动脉粥样硬化疾病的进展。虽然IgM和其他抗体在肠道中有代偿作用，但IgA-缺陷小鼠容易发生肠道微生态紊乱，导致慢性肠道炎症，这也增加了代谢性疾病的风险。B细胞通过释放IL-10来控制肠道炎症。此外，胃肠道中的记忆B细胞和长寿的浆细胞提供了持久的肠道体液免疫。

• 代谢产物

①SCFAs

短链脂肪酸，特别是醋酸、丙酸和丁酸，是膳食纤维和抗性淀粉发酵后的最终产物。拟杆菌属，主要生产醋酸和丙酸，而丁酸主要由拟杆菌门和梭状芽孢杆菌门合成。SCFAs影响上皮屏障防御功能，调节先天免疫细胞，并双向调节适应性免疫。首先，SCFAs促进肠上皮细胞的增殖，增强肠道的物理屏障功能，降低肠道细菌入侵的可能性。第二，SCFAs可诱导中性粒细胞定向迁移到炎症灶（趋化），破坏微生物病原体，同时特异性调节IL-10的产生，抑制LPS诱导的促炎因子，包括一氧化氮（NO）、IL-6和IL-12。因此，它减轻了体内的慢性炎症。第三，它还能上调B细胞中糖酵解、氧化磷酸化和脂肪代谢三个重要的代谢过程，促进B细胞向浆B细胞分化，增加IgA和IgG的表达。此外，短链脂肪酸在与游离脂肪酸受体FFAR2和FFAR3结合后，可促进肠道源性饱腹激素的分泌，防止过量能量摄入导致脂肪细胞的形成。

研究表明，补充丁酸饮食可以抑制ApoE敲除小鼠动脉粥样硬化的进展，同时减少血管损伤部位趋化蛋白1（CMP-1），血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和基质金属蛋白酶2（MMP-2）的产生，减少巨噬细胞迁移，增加胶原沉积和斑块稳定性。有理由认为，某些短链脂肪酸对减缓动脉粥样硬化有积极的作用。在心力衰竭中，SCFAs以GPR43-和gpr109a依赖的方式诱导NLRP3炎症小体的激活和IL-18的分泌，以维持肠道屏障的完整性，Treg细胞的活化、增殖和抗炎因子IL-10的释放，减少了效应记忆T细胞和Th17细胞的数量和心肌损伤的程度。SCFAs，特别是丁酸盐，有利于缺氧诱导因子1α（HIF1α）和芳基烃受体（AhR）的产生，可促进CD4 T细胞中IL-22的表达，保护肠道免受炎症，维持肠道稳态。

②TMAO

三甲胺N-氧化物（TMAO）是一种肠道微生物群依赖的代谢物，来源于膳食胆碱、l-肉碱和甜菜碱。肠道微生物群通过促进碳-氮键的分裂来分解胆碱，特别是通过厚壁菌门和变形菌门，以及6个微生物属，如氢厌氧球菌、天冬酰胺梭菌、hathewayi梭菌、生孢梭菌、费格森埃希菌、彭氏变形菌、雷氏普罗威登斯菌和爱德华氏菌。变形菌门、拟杆菌门和雷氏普罗威登斯菌科负责l-肉碱的降解。食用大量的红肉或蛋黄可促进肠道微生物群中三甲胺（TMA）的产生。TMA进入循环系统，并被肝脏黄素单加氧酶（FMO）氧化为三甲胺N-氧化物（TMAO），研究表明，当FMO3被敲除时，小鼠的全身TMAO水平降低。血液中TMAO水平的升高导致了动脉粥样硬化的发生率的增加。TMAO通过诱导巨噬细胞表面CD36和SR-A1的激活，促进细胞内胆固醇的积累，同时影响胆固醇的反向转运。脂质过载的巨噬细胞变成泡沫细胞，导致动脉粥样硬化。TMAO增加促炎细胞因子[TNF-α和白细胞介素-1β（IL-1β）]和减少IL-10，触发NLRP3激活和活性氧生产，促进血管炎症和内皮损伤，并增强炎症基因的表达通过激活核因子kappa B (NF-κB)；此外，TMAO可增加血小板的高反应性和血栓形成。这些机制共同促进了动脉粥样硬化的形成。此外，血清TMAO水平可以预测心力衰竭患者的临床结局。TMAO水平与肺动脉和楔形压升高相关，这是左心房应力的一个指标，并与急性失代偿性心力衰竭患者的预后相关。

③胆汁酸

胆汁酸是胆汁的主要成分，是肝脏合成的消化胆固醇的重要物质。大约95%的胆汁酸通过回肠被吸收回肝脏，少量通过粪便排出。胆固醇7α-羟化酶（CYP7A1）催化人类大部分胆汁酸合成（>90%），胆汁酸代谢受两种受体调控：类法尼醇x受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体1 (GPBAR1)；其中，FXR在高血清胆固醇水平时被显著激活。激活的FXR可维持正常的三酰基甘油（TAG）和胆固醇水平，并调节CVD的危险因素，如脂质和葡萄糖代谢。激活FXR可削弱免疫反应，促进Treg细胞分化。在没有FXR的情况下，巨噬细胞中炎症因子（如IL-1β）的表达减少，血管损伤减轻。FXR还依赖于Toll样受体9（TLR9）来抑制肠道巨噬细胞的促炎反应。另一方面，巨噬细胞表达高水平的GPBAR1，激活的GPBAR1（也称为TGR5）可以抑制NF-κB，减少巨噬细胞在主动脉斑块和脂肪组织中的积累和激活，抑制炎症反应。这种受体的表达也在其他先天免疫细胞中发现，如树突状细胞。同时抑制这两种受体可阻断其抗炎作用，加重动脉粥样硬化。胆汁酸还通过核激素受体调节低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）合成和胆固醇稳态相关基因的转录。这也增加了非酒精性脂肪肝患者发生动脉粥样硬化的风险。

④H2S

硫化氢（H2S）是一种无色、易燃、水溶性气体，是肠道微生物群中最丰富的代谢物之一。内源性硫化氢的生产主要依赖于胱硫氨酸β合成酶（CBS）、胱氨酸-γ裂解酶（CSE）、3-巯基丙酮酸硫转移酶（3-MST）、半胱氨酸转氨酶（CAT）和d-氨基酸氧化酶(DAO)；非酶促途径需要特定的肠道菌群来发酵和降解饲粮中的无机多硫化物才能产生硫化氢，而不同的细菌产生硫化氢的机制是不同的。炭疽芽孢杆菌、铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌主要依靠CBS和CSE产生硫化氢，而大肠杆菌不含CBS和CSE，主要依靠CAT和3-MST的协同作用产生硫化氢。

硫化氢对于调节巨噬细胞和T细胞、降低氧化应激、调节血管舒缩功能、保护心脏和对抗动脉粥样硬化具有重要作用。外源性硫化氢补充或上调CSE促进内源性硫化氢生产抑制NF-κB激活，增强核受体的DNA结合活性（PPAR-γ），阻止脂肪细胞形成，抑制巨噬细胞趋化因子受体的表达CX3CR1减少巨噬细胞趋化性。硫化氢还可以促进CD4 Foxp3 Treg细胞分化，维持H2S-NFYB（核转录因子Y亚基β）-Tet（Tet1和Tet2启动子）轴稳态，发挥免疫调节作用，减少动脉粥样硬化斑块的炎症反应，同时增强依赖T细胞激活和IL-2表达，被认为是一种新的T细胞反应免疫调节分子。硫化氢可以通过调节钙通道，降低血压，通过浓度达到一定水平后收缩血管来放松血管，从而在维持血压稳定方面发挥调节作用。此外，硫化氢还可以阻断RAS系统，激活结构性Ang II，改善Ang II诱导的细胞损伤，减少活化和氧化，自发性高血压小鼠NLRP3炎症小体的应激(SHR)；硫化氢可减弱核因子红样2相关因子2/核因子kappa B（Nrf2/NF-κB）信号，减弱氧化应激，抑制线粒体ROS的产生，以保护线粒体功能，减少心肌梗死面积，保留心脏收缩功能，激活或挽救内皮型一氧化氮合酶（eNOS）功能，缓解心力衰竭。

四 微生物-肠-心脏轴在心血管疾病发生发展中的作用

微生物-肠道-心脏轴是一个说明肠道微生物群与CVD之间关系的概念，这已被许多研究证实。图2显示了微生物-肠道-心脏轴在心血管疾病发生中的作用。肠道生态失调会导致炎症和代谢紊乱。F/B比值与维持稳态有关，该比值的变化可导致各种病理变化，如高血压、心力衰竭、肥胖和炎症性肠病。在疾病状态下，肠道微生物群的失调使肠道屏障不稳定，肠道通透性增加，并发生细菌易位。这使得内毒素和有害代谢物在循环中积累，导致全身慢性炎症，增加CVD的风险。因此，肠道微生物群的失调和细菌的易位是导致肠道微生物群及其代谢产物和宿主免疫失衡的主要机制。

肠道微生物群失调破坏了屏障功能，导致肠道细菌泄漏，细菌成分进入循环系统，并由TMAO、促炎因子等有害代谢物诱导慢性炎症，通过肠道-心脏轴对心血管系统造成损害；然而，SCFAs在这一轴上起着抗炎作用。

1.肠道微生物群的生态失调

在疾病发生发展过程中，由于宿主的饮食、环境、心理因素以及使用抗生素或其他药物，大多数情况下，肠道微生物菌群和代谢法伤紊乱。

宿主的饮食是一个关键因素。高钠饮食是世界上引起非传染性疾病最重要的危险因素之一，会影响血压和肠道微生物群的组成和功能，此外，其替代有益细菌，产生毒性代谢物，如吲哚类物质，增加慢性肾病患者心血管事件的发生率。如前所述，与健康成年人相比，动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭患者的肠道微生物群发生了变化。这说明疾病状态下人体内部环境的稳态对肠道微生物群有很大的影响，改变了肠道中好菌与坏菌的正常比例。研究表明，补充鼠李糖乳酸杆菌GG可以有效地降低人体和动物血浆中的TMAO水平，然而，另一项研究表明，二甲胺四环素治疗诱导了高F/B比值和程序性高血压，主要通过减少乳酸菌、瘤胃球菌和气味杆菌来重塑肠道微生物群。

2.细菌移位

肠缺血性损伤是引起肠漏的潜在原因之一。缺血导致肠上皮细胞和紧密连接的改变，肠道屏障缺陷，进而导致通透性增加，允许肠道细菌成分通过细胞旁运输侵入循环系统，导致肠道渗漏。在动脉粥样硬化斑块中已检测到细菌DNA。冠状动脉粥样硬化是一种慢性炎症过程，TNF-α诱导肠上皮屏障功能障碍，使革兰氏阴性菌细胞壁上的脂多糖泄漏到循环中，并与脂多糖结合蛋白结合，从而加重炎症。因此，TLR4被激活，下游炎症信号NK-κB传导被启动；NLRP3炎症小体被激活，促进促炎细胞因子和粘附分子的过量产生，激活caspase1，IL-1β和IL-18的分泌，加重动脉粥样硬化炎症反应。此外，产生IL-17的Th17细胞维持了肠道屏障的完整性，而Th17反应失败增加肠道通透性，有利于LPS转位到循环系统。肥胖、衰老、高脂肪饮食、高强度运动和自身免疫性疾病都可能会加重肠漏。此外，慢性心衰患者的肠漏较健康个体更多，这增加了炎症扩散的可能性，加速了CVD的进展。

五 调节心血管疾病中的肠道微生物群

1.Diet饮食是肠道微生物组成和功能特征的重要调节因子，它可以改变肠道微生物群的组成。由高脂肪饮食引起的慢性低度炎症可引起肠杆菌数量的增加。新鲜水果和蔬菜中的多酚可在大肠中进一步代谢，改善血浆高密度脂蛋白水平，降低C反应蛋白和甘油三酯水平。此外，它们还能对荚膜梭菌等致病菌有抑制作用。虽然纯素饮食中富含膳食纤维和多酚，但由于缺乏蛋白质和脂肪等重要物质，它并没有被广泛推荐。如前所述，红肉增加了TMAO的产量，而长期的医疗饮食干预可以改变整个肠道微生物群。例如，地中海饮食将促进某些属于厚壁菌门和拟杆菌门的细菌，诱导SCFA（丁酸盐物种）的高产量，这被认为是预防心血管事件的最佳饮食。这些药物对脂质代谢和炎症等心血管危险因素有很强的保护作用。

2.抗生素

抗生素可直接减少肠道微生物的多样性，甚至会产生不良后果，如耐药性反应和艰难梭菌感染。在使用最新的三种抗生素：美罗培南、庆大霉素和万古霉素进行鸡尾酒疗法后，观察到肠杆菌科和其他病原体的增加，以及双歧杆菌和产生丁酸的物种的减少。在抗生素破坏微生物群后，宿主也可以表现出不同的恢复时间：据报道，儿童大约需要1个月，而成人大多在1.5个月内恢复。在克罗恩病的治疗中，适当使用抗生素可减少细菌负荷，改善肠道微生态紊乱，并在一定程度上减轻腹痛、腹泻等症状，但这仅限于短期治疗，长期使用可能导致疾病进展。因此，为了控制抗生素的滥用，研究的重点是可以与传统抗生素联合使用的抗菌肽。然而，使用呋喃妥因治疗时，一些尿路感染患者的粪杆菌属增加，而粪杆菌是一种具有很强抗炎特性的丁酸盐生产者，对心血管疾病有积极的作用。这意味着抗生素是调节CVD患者肠道微生态疾病状态的一种潜在的治疗方法。

3.益生菌和益生元

益生菌通过竞争营养和特异性粘附位点，干扰病原菌，影响免疫调节，抑制致病菌定植，维持肠道屏障功能，对维持肠道稳态和改善宿主肠道健康具有重要作用。来自乳酸杆菌、双歧杆菌的特定菌株可用于减少CVD的危险因素，如肥胖。双歧杆菌长期以来被认为是一种有益的益生菌，青少年粪杆菌和青少年双歧杆菌的交叉喂养可以促进丁酸盐的形成。接受益生菌干预（鼠李糖乳杆菌CNCM I-4036或副干酪乳杆菌CNCM I-4034）的个体，乳酸杆菌和副拟杆菌属显著增加，促炎细胞因子减少，抗炎细胞因子增加，从而给宿主带来健康益处。益生元是一种选择性发酵的成分，它允许胃肠道微生物群的组成和活性发生特定的有益变化。例如，低聚果糖可以刺激益生菌的生长，抑制病原体定植，促进益生菌发酵、消化和营养物质的吸收，刺激抗炎细胞因子作用于非免疫细胞，保护组织免受免疫病理损伤。益生菌和益生元可促进肠道生态失衡的恢复。

4.粪便微生物群移植

粪便微生物群移植（FMT）是一种直接调控宿主通道微生物群的方法。它起源于公元四世纪的中国，此后已广泛应用于兽医学和胃肠道疾病患者，特别是复发性难治性艰难梭菌感染。Vrieze等人（2012）进行的一项人体研究表明，FMT可暂时增加代谢综合征患者的外周胰岛素敏感性，这可能与供体肠道中丁酸盐产生菌水平较高有关。来自不同体型供者的FMT在患有代谢综合征的肥胖受试者中表现出不同程度的胰岛素敏感性。这也为肥胖、葡萄糖代谢和CVD的治疗提供了思路。然而，这种方法仍然存在一些问题，如疾病传播的风险，对受者免疫系统的影响，以及可能会导致的继发性疾病。此外，活的肠道微生物群对饮食、药物等因素高度敏感，这不能保证微生物群移植的长期疗效。因此，研究者应进一步探索和研究FMT。

六，结论和期望

心血管疾病与肠道微生物群及其代谢物之间的关系已逐渐建立起来。不同的心血管疾病在肠道微生物群及其代谢物中表现出独特的特征，并与宿主的先天和适应性免疫系统密切相关（主要通过细菌成分和代谢物）密切相关。物理屏障是第一道防线，而免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）则与肠道微生物群和代谢物相互作用。这可能会产生负面影响，并加速心血管疾病的进展（图1）。微生物-肠道-心脏轴通过生态失调和细菌易位理论直接解释了肠道微生物群和心血管疾病之间的关系。因此，来自健康志愿者的饮食调整、抗生素、益生菌和FMT等疗法正在被使用，或将在临床环境中适当使用，以缓解心血管疾病患者的临床症状和疾病进展。然而，一些代谢物如TMAO引起的心血管疾病的详细机制有待深入研究。此外，宿主免疫系统、肠道细菌和代谢物之间的相互作用有望成为预防和治疗心血管疾病的新途径。研究CVD与肠道微生物群及其代谢物之间的免疫机制，旨在为心血管疾病的各种有效治疗提供潜在的研究方向。

参考文献：Lu J, Jin X, Yang S, Li Y, Wang X, Wu M. Immune mechanism of gut microbiota and its metabolites in the occurrence and development of cardiovascular diseases. Front Microbiol. 2022 Dec 14;13:1034537. doi: 10.3389/fmicb.2022.1034537.

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